Priones mutantes ayudan a la célula

Descubren que unos priones mutantes beneficiosos puedan ayudar a las células a invertir el proceso de destrucción iniciado por priones infecciosos.

El color rojo de la colonia (b) indica que ha sido curada de una infección priónica con la ayuda de un prión mutante. La que está a su izquierda (a) no recibió la dosis de priones mutantes. El resto de las colonias (c y d) permanecen enfermas debido a que los investigadores dificultaron los procesos celulares que controlan el correcto plegamiento de las proteínas. Fuente: Serio Lab, Brown University.

De las enfermedades que pueden afectar a un ser humano una de las más terribles es la enfermedad de Creutzfeld-Jakob que te llena el cerebro de agujeros en poco tiempo de forma irreversible. De este modo, todos los recuerdos, sentimientos y personalidad de la víctima se desvanecen poco a poco según su cerebro desaparece.
El causante de esta enfermedad incurable, y de otras similares, es un prión, partícula que parece ser la mínima unidad biológica autoreplicante, aunque no sea autónoma. Los priones están un escalón por debajo de los virus y ni siquiera tienen ADN. Son simples proteínas mal plegadas.
Las proteínas son secuencias de aminoácidos, pero lo que les da su verdadera funcionalidad es su plegamiento en una estructura tridimensional. Son tan complejas que un posible plegamiento en un determinado mínimo de energía no tiene por qué ser el único. Normalmente se pliegan bien y si lo hacen mal pueden pasar desapercibidas o provocar algún problema. Lo que distingue a un prión de una proteína mal plegada cualquiera es su capacidad de contagiar su mal plegamiento a las que tiene al lado. Lo sorprendente es que los priones no se reproducen a la manera convencional, creando nuevas moléculas orgánicas, sino que convierten a las proteínas sanas ya existentes en priones, simplemente les transfieren sólo información y las hacen pertenecer a su “clase”. Lo que se reproduce es la forma de plegarse no las proteínas mismas. Este sistema es tan efectivo que una reacción en cadena (o efecto dominó) de este tipo puede convertir grandes cantidades de proteínas celulares sanas en proteínas priónicas. En el caso de las encefalopatías espongiformes la diana son proteínas de las neuronas. La forma mal plegada es tóxica para la célula porque forma grandes agregados de forma laminar que causa daños celulares y esto finalmente afecta a los tejidos.
Los priones, que consisten en agentes de enfermedades terribles, son, sin embargo, ejemplos preciosos que nos permiten aprender sobre la vida misma (biológica). Al fin y al cabo la vida es, sobre todo, información organizada.
Dependiendo del plegamiento se tiene una variedad distinta de prión, aunque la secuencia de aminoácidos puede ser la misma. Siempre y cuando el prión ataque el mismo objetivo se retiene su particular plegamiento. Sin embargo, según los priones se “reproducen” pueden no plegarse en su forma habitual priónica, sino que pueden hacerlo de otras maneras distintas. Digamos que el prión puede “mutar”.
Hasta ahora se creía que una vez iniciada la cascada de eventos que los priones generan, el avance de la enfermedad era imparable. La idea viene de que una vez la proteína se pliega mal no vuelve a su plegamiento “sano”. Sin embargo, un grupo de investigadores de Brown University acaba de informar que ha conseguido revertir priones hasta su forma correcta. Esto podría permitir el desarrollo de nuevos tratamiento en algún momento del futuro. El estudio, dirigido por Tricia Serio, se realizó in vitro con cultivos de levaduras y en él se muestra cómo dos tipos diferentes de priones mutantes beneficiosos detienen el proceso de acumulación de proteínas priónicas mal plegadas.
Las células tienen sistemas para asegurar sus sistemas y revertir proteínas mal plegadas a su forma original, pero este sistema puede saturarse en el caso de algunas enfermedades. Susanne DiSalvo fue la primera en observar que los priones mutantes actúan en diferentes fases para cambiar el balance a favor a favor de las células, permitiendo superar el problema.
Según Serio los mecanismos moleculares parecen explicar cómo mutantes similares resuelven el problema del mal plegamiento de proteínas en mamíferos, incluidos los humanos. El fenómeno se entendía pobremente y nunca se había explotado para desarrollar una terapia de éxito.
Hasta ahora se creía que la única manera de parar la avalancha de proteínas mal plegadas era justo al principio y se asumía que los mutantes debían de bloquear el primer paso para mantener la proteína en su forma correcta. El nuevo estudio sugiere que hay muchas oportunidades durante el proceso donde incluso una leve intervención puede dar a las células la ventaja para ganar la partida.
El sistema es tan eficiente que basta una leve interferencia sobre el proceso para que la célula se libre del estado patológico, mientras que el dogma decía que las formaciones eran tan anormales que las células no podía resolver el problema.
El mutante priónico Q24R dificulta la habilidad de las proteínas mal plegadas para formar agregados. Otro mutante priónico beneficioso denominado G58D asiste a la célula acelerando la habilidad de desplegar y replegar proteínas mal plegadas.
En los experimentos se muestra cómo estos mutantes y las células actúan juntos. Las células sólo se pueden curar cuando a la vez se añade el mutante y se permite operar a los mecanismos que la célula tiene para vigilar malos plegamientos. Así por ejemplo, añadiendo el mutante G58D se puede curar una infección debida al prión Sup35, pero G58D no funciona si se perturban los mecanismos moleculares de la célula.
Según Stefan Maas, el resultado muestra la importancia de ahondar en el conocimiento de las redes moleculares. “Este resultado es una gran ejemplo del poder de los estudios de sistemas de niveles”, dice Mass. “Mostrando cómo dos mutantes beneficioso curan la célula con priones, este estudio ha revelado que pequeños cambios aplicados a distintos componentes de la red molecular pueden alterar dramáticamente el resultado celular. Esta nueva comprensión puede dar lugar a nuevas estrategias para prevenir o tratar desórdenes que estén relacionados con depósitos de proteínas.”
Pero esas nuevas estrategias pueden requerir transformar proteínas en píldoras, algo que no parece sencillo. Serio hace notar que mientras el prión mutante beneficioso confiere resistencia frente al prión infeccioso, no se ha conseguido invertir una infección priónica ya establecida porque un suministro sostenido de la sustancia dentro del cuerpo es muy difícil. Sin embargo, si se desarrolla un fármaco que imite el efecto, podría ser usado de manera más efectiva sobre largos periodos para retrasar o quizás incluso invertir el progreso de la enfermedad.

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Fuentes y referencias:


¿Cómo se pliegan las proteínas? ^[2]
Priones que pasan de una especie a otra. ^[3]
Evolución priónica. ^[4]