NeoFronteras

Priones mutantes ayudan a la célula

Área: Medicina — miércoles, 30 de marzo de 2011

Descubren que unos priones mutantes beneficiosos puedan ayudar a las células a invertir el proceso de destrucción iniciado por priones infecciosos.

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El color rojo de la colonia (b) indica que ha sido curada de una infección priónica con la ayuda de un prión mutante. La que está a su izquierda (a) no recibió la dosis de priones mutantes. El resto de las colonias (c y d) permanecen enfermas debido a que los investigadores dificultaron los procesos celulares que controlan el correcto plegamiento de las proteínas. Fuente: Serio Lab, Brown University.

De las enfermedades que pueden afectar a un ser humano una de las más terribles es la enfermedad de Creutzfeld-Jakob que te llena el cerebro de agujeros en poco tiempo de forma irreversible. De este modo, todos los recuerdos, sentimientos y personalidad de la víctima se desvanecen poco a poco según su cerebro desaparece.
El causante de esta enfermedad incurable, y de otras similares, es un prión, partícula que parece ser la mínima unidad biológica autoreplicante, aunque no sea autónoma. Los priones están un escalón por debajo de los virus y ni siquiera tienen ADN. Son simples proteínas mal plegadas.
Las proteínas son secuencias de aminoácidos, pero lo que les da su verdadera funcionalidad es su plegamiento en una estructura tridimensional. Son tan complejas que un posible plegamiento en un determinado mínimo de energía no tiene por qué ser el único. Normalmente se pliegan bien y si lo hacen mal pueden pasar desapercibidas o provocar algún problema. Lo que distingue a un prión de una proteína mal plegada cualquiera es su capacidad de contagiar su mal plegamiento a las que tiene al lado. Lo sorprendente es que los priones no se reproducen a la manera convencional, creando nuevas moléculas orgánicas, sino que convierten a las proteínas sanas ya existentes en priones, simplemente les transfieren sólo información y las hacen pertenecer a su “clase”. Lo que se reproduce es la forma de plegarse no las proteínas mismas. Este sistema es tan efectivo que una reacción en cadena (o efecto dominó) de este tipo puede convertir grandes cantidades de proteínas celulares sanas en proteínas priónicas. En el caso de las encefalopatías espongiformes la diana son proteínas de las neuronas. La forma mal plegada es tóxica para la célula porque forma grandes agregados de forma laminar que causa daños celulares y esto finalmente afecta a los tejidos.
Los priones, que consisten en agentes de enfermedades terribles, son, sin embargo, ejemplos preciosos que nos permiten aprender sobre la vida misma (biológica). Al fin y al cabo la vida es, sobre todo, información organizada.
Dependiendo del plegamiento se tiene una variedad distinta de prión, aunque la secuencia de aminoácidos puede ser la misma. Siempre y cuando el prión ataque el mismo objetivo se retiene su particular plegamiento. Sin embargo, según los priones se “reproducen” pueden no plegarse en su forma habitual priónica, sino que pueden hacerlo de otras maneras distintas. Digamos que el prión puede “mutar”.
Hasta ahora se creía que una vez iniciada la cascada de eventos que los priones generan, el avance de la enfermedad era imparable. La idea viene de que una vez la proteína se pliega mal no vuelve a su plegamiento “sano”. Sin embargo, un grupo de investigadores de Brown University acaba de informar que ha conseguido revertir priones hasta su forma correcta. Esto podría permitir el desarrollo de nuevos tratamiento en algún momento del futuro. El estudio, dirigido por Tricia Serio, se realizó in vitro con cultivos de levaduras y en él se muestra cómo dos tipos diferentes de priones mutantes beneficiosos detienen el proceso de acumulación de proteínas priónicas mal plegadas.
Las células tienen sistemas para asegurar sus sistemas y revertir proteínas mal plegadas a su forma original, pero este sistema puede saturarse en el caso de algunas enfermedades. Susanne DiSalvo fue la primera en observar que los priones mutantes actúan en diferentes fases para cambiar el balance a favor a favor de las células, permitiendo superar el problema.
Según Serio los mecanismos moleculares parecen explicar cómo mutantes similares resuelven el problema del mal plegamiento de proteínas en mamíferos, incluidos los humanos. El fenómeno se entendía pobremente y nunca se había explotado para desarrollar una terapia de éxito.
Hasta ahora se creía que la única manera de parar la avalancha de proteínas mal plegadas era justo al principio y se asumía que los mutantes debían de bloquear el primer paso para mantener la proteína en su forma correcta. El nuevo estudio sugiere que hay muchas oportunidades durante el proceso donde incluso una leve intervención puede dar a las células la ventaja para ganar la partida.
El sistema es tan eficiente que basta una leve interferencia sobre el proceso para que la célula se libre del estado patológico, mientras que el dogma decía que las formaciones eran tan anormales que las células no podía resolver el problema.
El mutante priónico Q24R dificulta la habilidad de las proteínas mal plegadas para formar agregados. Otro mutante priónico beneficioso denominado G58D asiste a la célula acelerando la habilidad de desplegar y replegar proteínas mal plegadas.
En los experimentos se muestra cómo estos mutantes y las células actúan juntos. Las células sólo se pueden curar cuando a la vez se añade el mutante y se permite operar a los mecanismos que la célula tiene para vigilar malos plegamientos. Así por ejemplo, añadiendo el mutante G58D se puede curar una infección debida al prión Sup35, pero G58D no funciona si se perturban los mecanismos moleculares de la célula.
Según Stefan Maas, el resultado muestra la importancia de ahondar en el conocimiento de las redes moleculares. “Este resultado es una gran ejemplo del poder de los estudios de sistemas de niveles”, dice Mass. “Mostrando cómo dos mutantes beneficioso curan la célula con priones, este estudio ha revelado que pequeños cambios aplicados a distintos componentes de la red molecular pueden alterar dramáticamente el resultado celular. Esta nueva comprensión puede dar lugar a nuevas estrategias para prevenir o tratar desórdenes que estén relacionados con depósitos de proteínas.”
Pero esas nuevas estrategias pueden requerir transformar proteínas en píldoras, algo que no parece sencillo. Serio hace notar que mientras el prión mutante beneficioso confiere resistencia frente al prión infeccioso, no se ha conseguido invertir una infección priónica ya establecida porque un suministro sostenido de la sustancia dentro del cuerpo es muy difícil. Sin embargo, si se desarrolla un fármaco que imite el efecto, podría ser usado de manera más efectiva sobre largos periodos para retrasar o quizás incluso invertir el progreso de la enfermedad.

Copyleft: atribuir con enlace a http://neofronteras.com/?p=3446

Fuentes y referencias:


¿Cómo se pliegan las proteínas?
Priones que pasan de una especie a otra.
Evolución priónica.

Salvo que se exprese lo contrario esta obra está bajo una licencia Creative Commons.
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12 Comentarios

  1. pvl:

    Un par de comentarios:
    1º Me pregunto si procesos de trasferencia de propiedades de unas moléculas a otras (como el proceso de plegado) pueden estar en la base de lo que conocemos por vida: al menos en estos procesos existen dos características de la vida: trasmisión de información y errores o variabilidad en la trasmisión.
    2º Al leer sobre el mecanismo para revertir el proceso de “infección priónica” mediante otra infección mutante alternativa inducida me ha recordado a las propiedades de las ondas de cancelarse cuando ondas de la misma frecuencia y amplitud se encuentran con sus fases cambiadas.

  2. lluís:

    Que existan dos, pvl,no implica que se den todas las características necesarias que definen la vida (o lo que entendemos por vida).En cuanto al segundo comentario,bueno, al fin y al cabo las moléculas están hechas de átomos y los átomos de partículas subátomicas(al menos los núcleos)así que no está mal pensada esa analogía con las ondas.

  3. tomás:

    Pues, estimados, comparto el punto de vista de pvl, porque no dice que eso sea vida, sino que ese proceso de “transferencia de propiedades pueda estar en la base de lo que llamamos vida”. Un mecanismo muy distinto, pero con el mismo resultado de “ordenar de la misma forma” es la duplicación de ADN.
    No dice que eso tenga todas las características de la vida, sino dos de las fundamentales tienen una semejanza.
    Saludos.

  4. pvl:

    Estimados lluís y tomás: mi planteamiento es el que indica tomás: evidentemente ese tipo de procesos de infecciones priónicas no son vida en estricto sentido biológico, pero comparten con esta lo que considero la esencia de la vida: trasmisión de información y variabilidad en la trasferencia. En este sentido no coincido con la visión que se expone en el reciente libro de Punset: “el poder de…” sobre que la vida surgió “completa” a partir de algo así como una transición de fase. Y no lo comparto porque las transiciones de fase siempre se dan en puntos “críticos” específicos de los diagramas de estados: es decir, 1º hay que alcanzar esos puntos “críticos” por algún procedimiento, que en mi opinión solo puede ser hablando del surgimiento de la complejidad que implica la vida frente a lo inerte, mediante un proceso de trasmisión de información y variabilididad en la trasmisión, que sube peldaños en la complejidad de las estructuras replicantes: básicamente este es el proceso que por ejemplo se pregona en la hipótesis de ¿Clay? de que la vida surgió a partir de la evolución de cristales arcillosos. Una vez alcanzado ese punto crítico, no tengo la más mínima objeción para aceptar que se puede producir algo así como un cambio de fase muy abrupto que suponga la frontera que nos sirva para etiquetar o diferenciar lo biológico de lo inerte: pero eso no debe hacernos olvidar que hablando del agua, por ejemplo en el cambio de fase de la solidificación, hielo y agua líquida coexisten a 0º: luego algún mecanismo previo debe explicar como llegamos a ese punto crítico de la temperatura necesaria para el cambio de fase. A partir de ese momento sabemos que el más mínimo “desequilibrio” en un sentido o en otro dispara el cambio de fase.

  5. pvl:

    Por cierto otra cosa que no quería dejar de comentar: por deformación profesional tiendo a considerar que las propiedades geométricas de las estructuras están en la base de sus posibilidades: el ejemplo más básico es la indeformabilidad “geométrica” de un triangulo respecto a un cuadrílatero. Pues bien, todo lo que leo tanto sobre plegamientos de proteínas y sus repercusiones como de las propiedades de los materiales derivadas de sus estructuras moleculares me hablan de fenómenos muy básicos que se fundamentan en último extremo en propiedades geométrico- estructurales de las organizaciones moleculares.

  6. tomás:

    Estimado pvl: En tu 4, al hablar de cambio de fase dices “…algún mecanismo previo…”.
    Aunque yo interpreto un cambio de fase como el que se da, por ejemplo al pasar desde el seno de un líquido donde todas las fuerzas moleculares están compensadas y la superficie de este, donde las que estarían hacia el exterior, para quedar en equilibrio han de “crear” la tensión superficial. Ello no quita para que pueda emplearse, como se hace, para hablar del cambio de estado. En este, al pasar de líquido a sólido, se libera el calor latente y simultáneamente quedan construidos los cristales. Esto significa que el hielo ha llegado a un nivel de equilibrio de más baja energía. No sé si es eso a lo que te refieres… Es como una piedra en equilibrio inestable en una montaña; la más pequeña brisa,la hará caer al valle donde tiene la mínima energía potencial. Por cierto, me gustaría saber, si alguien es ducho en el tema si, cuando una molécula del seno del líquido pasa a formar parte de la superficie, hay algún cambio de temperatura. Yo espero que sí, puesto que resulta restringida su movilidad; tiene cierta lógica…
    En 5 hablas de que tu deformación profesional, te lleva a fijarte en esas propiedades geométricas. Pues en mi ignorancia casi profesional, me sorprende agradablemente la idea y, si fuera posible, agradecería la pormenorizases.
    Un cordial saludo.

  7. pvl:

    Estimado Tomás: supongo que cambio de fase es sinónimo de cambio de estado, o al menos hasta donde alcanzan mis conocimientos, un cambio de estado (por ejemplo de solido a líquido del hielo al agua)es un cambio de fase. Por otro lado tu ejemplo de la roca al borde del precipicio me parece una magnífica imagen (otra deformación profesional) para ilustrar la idea de que para llevar la roca a ese punto crítico debe haber previamente un mecanismo que lo permita: en nuestro caso ese proceso prebiológico sería algún tipo de “evolución” estructural similar a la infección priónica, en la cual se trasmite un tipo concreto de plegamiento que además está sujeto a variación en el tiempo. Me suena que en ambientes de lagunas arcillosas se han constatado procesos de este tipo en el que existe una especie de competencia entre diferentes tipos de cristales para extender sus características estructurales particulares al resto de las arcillas presentes en la laguna. Evidentemente no hay nada biológico en esos procesos, pero no veo porqué no se puede reconocer en ellos la esencia de la evolución biológica: trasmisión de información ( en este caso de contenido puramente químico-estructural)y variabilidad sujeta a competencia. Ese sería el proceso prebiólogico necesario para alcanzar el punto crítico de complejidad que permitiría que la “roca” de tu ejemplo se despeñara dando lugar a lo que conocemos por vida.

  8. pvl:

    Tomás: respecto a tu último párrafo sobre las propiedades geométricas de las estructuras, mi visión es la siguiente. Como profano en materias como física o química a menudo me topo con la insalvable dificultad de comprender los mecanismos que se proponen para explicar las propiedades de la materia. Sin embargo de un tiempo a esta parte estoy comprobando que muchos de esos mecanismos al menos aceptan una interpretación de tipo geométrica: por ejemplo, los mecanismos por los cuales interactúan virus, células y defensas son del tipo llave/cerradura que es un típico mecanismo mecánico-geométrico: la llave que abre la cerradura es la que geométricamente se adapta a ella. Creo que es relativamente sencillo generalizar esta imagen intuitiva del mecanismo a temas tales como que el plegamiento de las proteínas (es decir su geometría, en ultima instancia) determine sus propiedades y su influencia amplificada en los organismos, como vemos dramáticamente en el caso de que una simple variación o fallo en la forma de plegamiento de una proteína cerebral desemboque finalmente en una enfermedad tan devastadora como el alzeimer o la enfermedad de Creutzfeld-Jakob

  9. lluís:

    Pues sí, creo que tiene su lógica eso de que esos mecanismos aceptan una interpretación de tipo “geométrico”; se puede pensar al respecto que en el cuerpo humano encontramos “fractalidad” y secuencias de Pisano(Fibonnaci).

  10. RicardM:

    “Fractalidad”. El amigo Lluis, a mi modo de ver, a unido con este concepto el presente artículo con el más reciente sobre la evolución de las plantas angiospermas, porque es en las plantas donde se aprecian mejor las estructuras fractales (recordemos: estructuras geométricas de dimensión no entera, dicho con permiso de pvl). Me vienen a la mente las nervaduras de las hojas o las espirales del brócoli. En el mundo animal, el coral es una estructura fractal. Los fractales permiten que órganos u organismos alcancen gran tamaño, con un mínimo de información. Pero no se me ocurren estructuras fractales en organismos animales superiores. Quizá las ramificaciones de las dendritas neuronales… Esto me recuerda alguna interesante polémica que ha habido en este sitio web sobre el concepto de complejidad. Ahí va mi ley de la complejidad: “A igualdad de células, el nivel de complejidad de los organismos es inversamente proporcional a la fractalidad de sus estructuras”. Ahi queda eso!

    Saludos cordiales.

  11. pvl:

    Interesante comentario de RicardM sobre los fractales como una forma de generar grandes estructuras con un mínimo de información así como la relación inversa entre complejidad y fractalidad: es como si la selección darwiniana no solo operara sobre organismos sino también sobre las propias estrategias de diseño: una vía puede tender hacia la complejidad y otra, alternativa, puede apostar por la simplicidad recurriendo al crecimiento fractal de las estructuras biológicas. Por cierto, entré en contacto con los fractales a través de un libro de divulgación sobre el Caos de Ian Stewart, pero mis limitaciones matemáticas impidieron que fuera capaz de entender la relación entre ambos conceptos matemáticos.

  12. lluís:

    No, amigo RicardM, no hice esa unión que propones.Más bién me dió por pensar que si consideramos que una de las características de los fractales es la autosimilitud (o mantenimiento de la misma forma ante el aumento o reducción de la escala)encontramos que la propiedad de algunos seres vivos de aumentar por crecimiento terminal sin modificación de la forma total es característica de la espiral logarítmica la cual es fácil vincular a la fractalidad o algunos términos de la secuencia de “Fibonnaci”.
    Saludos.

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