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A la izquierda ratón con el gen Hoxb1 desactivado. A la derecha ratón con el recreado Hox1. Cuando un soplo de aire (abajo) les afecta los ojos el ratón sin los nervios de control facial no puede guiñar los mismos (izquierda) mientras que el ratón de la derecha sí puede. Foto: P. Tvrdik.

Un grupo de genetistas han conseguido recrear un gen de hace mucho tiempo a partir de los genes actuales que descienden de él. De este modo se puede mostrar la evolución en acción a lo largo del tiempo incluso en sentido contrario. Los investigadores sugieren que este resultado, además de su valor científico intrínseco, se podría aplicar a nuevas terapias genéticas.
Muchos de los genes que humanos y animales compartimos son descendientes de genes que se han duplicado, mutado y cambiado durante miles de generaciones. Ahora Petr Tvrdik y Mario Capecchi de University of Utah en Salt Lake City (EEUU) han podido demostrar que se puede recrear un gen de hace 530 millones de años a partir de dos de sus modernos descendientes.
Entre hace 530 y 480 millones de años sólo había esos 13 genes Hox. En agún momento de ese periodo de tiempo el genoma de nuestros ancestros se cuadruplicó. Con cuatro copias de cada gen compitiendo por la existencia los genes Hox tuvieron que encontrar una nueva función o ser expulsados del genoma. Ese proceso significó que 13 de los genes Hox, que controlan el desarrollo de las forma del cuerpo, se transformaron en 52. Los que no mutaron se perdieron por superfluos, pues su función estaba repetida, y ahora los mamíferos tenemos 39 genes Hox.
Los genes Hox son como directores de orquesta que controlan directamente la acción de otros genes durante el desarrollo embrionario. Los genes Hox desempeñan un papel muy importante en la morfogénesis de los embriones de vertebrados, ya que proveen información regional a lo largo del eje anteroposterior del cuerpo.
Estos genes comprenden una de las familia de genes homeóticos. Los genes homeóticos fueron descubiertos en mutantes espontáneos de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster en las que se encontró que podían exhibir segmentos del cuerpo duplicados, como dos pares de alas en vez de uno (bithorax) o patas en lugar de antenas (antennapedia). Los genetistas denominaron estos cambios como transformaciones homeóticas, basado en el término homeosis, que describe la transformación de un segmento en uno de estructura homóloga. Por tanto estamos hablando de algo fundamental en la embriología y genética moderna.
Estos investigadores se centraron en dos genes Hox, que en origen fueron duplicados idénticos que evolucionaron hasta tener funciones distintas, un proceso denominado subfuncionalización. Ahora Hoxa1 controla el desarrollo del tallo cerebral durante el desarrollo embrionario y Hoxb1 empieza a trabajar un poco después sobre el crecimiento nervioso y en concreto sobre el área del cerebro que controla la expresión facial.
Los dos genes controlan la expresión de la misma proteína, pero en diferentes lugares del cerebro y en momentos distintos. Es decir, es la secuencia regulatoria la que es distinta y no la codificación de la proteína.
Para reconstruir el gen original Hox1 a partir de estos dos genes los investigadores pegaron una parte del Hoxb1 (la secuencia regulatoria que activa el gen más tarde durante el desarrollo) al gen Hoxa1. De este modo, un sólo gen fue capaz de hacer el trabajo de los dos. Los ratones con este nuevo gen Hox1, pero sin los genes Hoxa1 y Hoxb1, se desarrollaron normalmente.
Según los investigadores este Hox1 recreado por ellos debe de ser muy similar al original Hox1 presente en el linaje de los vertebrados de hace más 500 millones de años, antes de la duplicación.
El gen reconstruido fue insertado dentro de las células troncales del embrión y éste fue implantado en el útero de un ratón hembra y así obtuvieron ratones en cuyo genoma estaba el nuevo gen. Los ratones modificados se desarrollaron y crecieron normalmente y produjeron descendientes que son portadores del recreado gen Hox1.
Este trabajo sugiere que los genes duplicados han evolucionado y cambiado pero se mantienen mucho más parecidos de lo que previamente se había pensado.
Este resultado tendría además implicaciones en terapia génica en el caso en el que un gen defectuoso pueda ser reemplazado por otro. Los investigadores especulan por ejemplo con la posible curación de una forma de anemia a través de este sistema.

Referencia: Developmental Cell (DOI: 10.1016/j.devcel.2006.06.016)

Fuente: University of Utah.