NeoFronteras

Lo que hace a las personas diferentes no es sólo la diferencia entre sus genes. Además influye el número de copias de genes que tienen de cada uno y cuántas secuencias de ADN están ausentes.
Dos estudios independientes han demostrado separadamente que el genoma humano tiene una inesperada variabilidad sobre el número de copias que tiene cada individuo de un mismo gen. Esa variación parece afectar nada menos que al 12% de nuestro genoma y hace replantearse la definición de lo que constituye un gen “normal”. Además, este descubrimiento extiende el concepto de la variabilidad genética y cambia el modo ver las enfermedades genéticas y la evolución humana.
Antes se pensaba que las diferencias entre distintos individuos se debían principalmente a mutaciones simples producidas “dentro” de los genes, como el cambio de una base por otra y denominado polimorfismo de nucleótido simple. Estas mutaciones derivarían en cambios de la proteína codificada por el gen en cuestión.
Entonces, en los noventa, los científicos descubrieron que el genoma de las personas diferían también en el número de copias que portaban de cada gen, con largas secuencias de ADN que habían sufrido duplicación o incluso habían sido suprimidas cuando se comparaban con el genoma de otra persona. Estas copias extras pueden producir enfermedades genéticas sin que medien las mutaciones tradicionales.
No estaba claro cuántas de estas duplicaciones y supresiones se dan, pero ahora dos grupos de investigadores por separado han encontrado que estas particularidades afectan al genoma en una magnitud muy superior a lo que anteriormente se pensaba.
Stephen Scherer del Hospital for Sick Children en Toronto (Canadá) y sus colaboradores se dedicaron a buscar secuencias de ADN duplicadas o eliminadas. Para ello, estos investigadores usaron técnicas de exploración basadas en microformaciones (microarray-based genome scanning techniques) capaces de encontrar secuencias de hasta 1000 bases. El nucleótido o base es el bloque constitutivo o “letra” fundamental del código genético.
Con este sistema lograron cubrir el 93,7% del genoma procedente de dos individuos diferentes.
Encontraron 70 duplicaciones o supresiones por cada 250.000 bases. Dedujeron que estas duplicaciones o supresiones cubren el 12% del genoma completo y del 6% al 19% por cromosoma. Encontraron que aproximadamente 2900 genes podrían variar en número de copias en segmentos específicos de ADN. En total han descubierto cerca de 24 millones de bases implicadas en ese tipo de variantes. Esta diferencia en el número de copias puede afectar a la actividad genética, a su expresión y por tanto al organismo en su conjunto.
Concluyen que añadiendo esta clase de variación a las mutaciones simples ya conocidas, hay una variabilidad genética entre humanos mucho mayor que la previamente supuesta. Además afirman que según se hagan más comunes las secuenciaciones personalizadas completas de genomas nos replantearemos qué es un genoma “normal”.
Hasta ahora se creía que dos genomas humanos eran similares en contenido e identidad en un 99,9%, pero tras estos resultados esa afirmación queda cuestionada.
Estos cambios no son sólo comunes, sino que además son importantes, pues encontraron supresiones que afectaban a un millón de bases. Estos cambios necesariamente tienen que tener un efecto palpable en enfermedades de origen genético. Al estudiar este aspecto comprobaron que un 16% de estas duplicaciones o supresiones estaban relacionados con genes implicados en desórdenes genéticos como los síndromes de DiGeorge, Angelman, Williams-Beuren, y Prader-Willi; así como con la esquizofrenia, cataratas, arteriosclerosis y la atrofia muscular espinal… Por tanto el descubrimiento de la abundancia de este tipo de variaciones introduce una nueva visión sobre las enfermedades genéticas e implica la necesidad de explorar esta vía en lugar de solamente los polimorfismos de nucleótido simple.
Además Scheere y sus colaboradores han comparado los dos mapas del genoma humano que realizaron Celera Genomic y el consorcio público Proyecto Genoma Humano, encontrando miles de diferencias. Concretamente encontraron que 30 millones de nucleótidos parecían no estar representados en absoluto o diferían en el número de copias u orientación al comparar ambos mapas. Al utilizar distintos individuos para elaborar ambos mapas los datos obtenidos deben de ser distintos a luz de este nuevo descubrimiento. Hasta ahora se creía que las diferencias encontradas se debían a errores en la secuenciación. Este equipo atribuye las diferencias a la abundancia de este tipo variaciones.
Mientras tanto Matt Hurles del Wellcome Trust Sanger Institute en Cambridge (RU) y sus colaboradores compararon el genoma de 270 personas de cuatro grupos étnicos procedentes de Nigeria, EEUU (descendientes de europeos), Pekín y Tokio. Midieron el número de copias de distintos genes mirando cómo de bien unas secuencias del genoma se unían a otras. Encontraron 1447 de estas duplicaciones y supresiones (copy number variations o CNVs) que cubrían el 12% del genoma humano.
Según los autores una de las mayores sorpresas fue ver cuánto de nuestro ADN varía en número de copias y la inmensa contribución de este fenómeno a las diferencias genéticas entre individuos. Hurles afirma que “cada uno de nosotros tiene un único patrón de ganancia y perdida de secciones completas de ADN”.
Para extraer datos significativos de los mapas genéticos los investigadores deben de saber cuanta variación existe. Los algoritmos computacionales son buenos, pero es difícil encontrar algo si no hay referencia con la que comparar. Estos resultados probablemente cambien para siempre el campo de la genética humana. A partir de ahora, cuando busquemos las causas de las enfermedades genéticas, no sólo tendremos que echar un vistazo a las mutaciones de polimorfismo de nucleótido simple, sino que además tendremos que estudiar estas supresiones y duplicaciones.
Otro aspecto interesante de este descubrimiento es su aplicación a la evolución humana, pues podría dar pistas sobre los procesos evolutivos en la especie humana y su origen. Esta nueva variación en la expresión genética podría dar cuenta además de la gran variación fenotípica entre individuos y poblaciones étnicas que incluirían la diferente respuesta frente a las drogas o los estímulos ambientales.
Cualquiera puede ver lo diferentes que son los individuos unos de otros, quizás ya hemos dado con una buena explicación.

Referencias:
Nature Genetics (DOI: 10.1038/ng1921) Nature (vol 444, p 444)
Howard Hughes Medical Institute.
Wellcome Trust Sanger Institute.