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Células con el gen normal (izq.) y con el mutante fabrican la misma secuencia proteica, pero la estructura y función de la proteína resultante son distintas. Foto: C. Kimchi-Sarfaty.

Los genetistas se dan cuenta de que el sistema genético alberga una capa de información que ha sido ignorada hasta ahora. Esta vez se han centrado en una mutación muda o silenciosa, que como su nombre sugiere tiene un impacto nulo sobre la secuencia de letras que codifican una proteína, pero que ahora ven su importancia.
Este cambio puede darse en una sola base y producir un triplete que codifica el mismo aminoácido, pero con ello se cambia el ritmo al que una proteína se pliega. Esto puede ayudar a decidir si ciertos tipos de cáncer terminarán siendo resistentes a los fármacos.
En el código genético tenemos 4 letras (A, C, G ,T) correspondientes a los cuatro tipos de bases nitrogenadas que hay en el ADN. Tres de estas bases forman un triplete o codón y cada triplete codifica un aminoácido, que son los bloques constitutivos de las proteínas. Pero ocurre varias veces que diferentes codones codifican el mismo aminoácido. Hay más codones matemáticamente posibles que los aminoácidos esenciales usados en la maquinaria biológica.
Una mutación silenciosa es la que cambia el triplete, pero mantiene el mismo aminoácido. Según los libros de genética este tipo de mutación debe de ser ignorada y hasta el momento esta idea se consideraba un dogma.
Ahora Chava Kimchi-Sarfaty del National Cancer Institute en Bethesda (Maryland EEUU) afirma que está bastante claro que aunque las proteínas con o sin mutación silenciosa contienen los mismos aminoácidos se comportan de distinta manera, al menos en el caso de mutación silenciosa que han estudiado.
Kimchi-Sarfaty y sus colaboradores estudiaron este tipo de mutación en una proteína (P-gp) humana que es la responsable de bombear toxinas fuera de las células. Algunas versiones de esta proteína hacen que las células cancerosas sean resistentes a la quimioterapia sobreviviendo al tratamiento y poniendo la vida del paciente en peligro. Estas proteínas parecen sufrir este tipo de mutación silenciosa (denomina C3435T) y por tanto la mutación sería la responsable de la resistencia al fármaco.
Estos investigadores han demostrado que al menos una de estas mutaciones silenciosas produce un sutil cambio en la estructura de la proteína si la comparamos con las proteínas normales. En las pruebas de laboratorio (en cultivos) aquellas células con la mutación no eran detenidas por los fármacos que normalmente inhiben el funcionamiento de la bomba de toxinas.
Estudiaron dos mutaciones silenciosas en las que se reemplazaron tripletes normales por los menos habituales, y llegaron a la misma conclusión.
La información genética contenida en el ADN es leída por el ARN y llevada a los ribosomas donde se lee secuencialmente, triplete a triplete, ensamblando los aminoácidos según es dictado por dicha información genética. Los investigadores especulan que, al reemplazar los tripletes, la maquinaria celular no es capaz de traducir tan rápido la secuencia genética en cuestión de como lo haría con la «original», y como resultado la proteína se pliega de manera ligeramente diferente. La estructura terciaria de la proteína, su forma, depende de su plegamiento y determina completamente la función de la proteína.
Hace 20 años se propuso que las mutaciones silenciosas podrían desempeñar una especie de «ajuste fino» en el plegamiento y función de la proteína. También hay estudios de cómo mutaciones silenciosas introducidas artificialmente pueden afectar el plegamiento. Pero al parecer nadie hizo caso a estos resultados hasta ahora.
Francisco Baralle del centro de biotecnología e ingeniería genética de Trieste (Italia) mostró el año pasado que algunas mutaciones silenciosas son responsables de la fibrosis cística.
Según Baralle el problema surge cuando en las pruebas genéticas no se tiene en cuenta este tipo de mutaciones y a algunos pacientes no se les diagnostica convenientemente.
La idea de que una mutación silenciosa tiene este tipo de efectos es un nuevo concepto en genética. A partir de ahora es seguro que se prestará más atención a este tipo de mutaciones. Por la cuenta que nos tiene.

Referencias:
Kimchi-Sarfaty C., et al. Science, doi:10.1126/science.1135308 (2006).
Pagani F., et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 102. 6368 – 6372 (2005).
National Cancer Institute.