NeoFronteras

Levaduras expresando proteínas humanas de Parkinson (derecha) y las mismas con las proteínas marcadas por fluorescencia (izquierda). Foto: Whitehead Institute.

Científicos del Whitehead Institute en colaboración con numerosos investigadores de otros centros de investigación han identificado el camino bioquímico que cuando es interrumpido produce los síntomas del Parkinson. Además han encontrado cómo repararlo y restaurar así la función neurológica normal en modelos animales.
Las estadísticas sobre trastornos neurológicos son desalentadoras. Sólo en los EEUU millones de personas sufren de Parkinson y el número aumenta conforme la población envejece. Pero de momento no hay ninguna terapia efectiva. Aunque se batalla sin descanso para poder conseguir soluciones para este tipo de enfermedades neurodegenerativa la guerra todavía no se ha ganado. Hace poco NeoFronteras publicaba otro resultado similar para el Alzheimer, pero en este caso se trata de Parkinson y de una ejemplar historia de colaboración científica que a la vez muestra los procesos biológicos tan maravillosos que ocurren dentro de la célula.
En este caso se ha conseguido por primera vez reparar neuronas dopaminergicas (las neuronas especializadas relacionadas con la producción de dopamina que son dañadas en el mal de Parkinson) en diversos modelos animales. Esto abre una puerta a la esperanza de poder curar algún día esta enfermedad.
En 2003 investigadores del laboratorio Lindquist del Whitehead Institute describieron cómo usar células de levadura como «tubos de ensayo vivientes» y así estudiar esta enfermedad. En un artículo publicado en Science se describía que una proteína denominada alfa-sinucleina se sobreexpresaba (se sobre producía) en estas células, produciéndose manojos de proteína amorfa que habían perdido su plegado original y que se acumulaban cerca de la membrana celular. Debido a esto la célula en muchos casos enfermaba o moría.
Aaron Gitler y Anil Cashikar decidieron seguir por esta senda preguntándose si era posible recuperar a estas células de la sobreexpresión de alfa-sinucleina.
Empezaron con una formación muy númerosa de cultivos de células de levadura en el que cada caso expresara un gen en particular. Esta formación fue preparada por científicos del Harvard Institute of Proteomics y cubría el genoma completo de la levadura. Todas las células fueron infectadas con alfa-sinucleina. Razonaron que si identificaban los genes cuya sobreexpresión salvaba la células entonces les diría cómo la alfa-sinucleina hace enfermar a dichas células.
Las proteínas identificadas que cumplieron los objetivos apuntaban en un camino relacionado con dos orgánulos celulares: el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi. El primero es una factoría de proteínas donde las mismas adquieren la forma y estructura prefijada una vez la proteína se pliega de una determinada manera. Después se envía a través del aparato de Golgi donde su forma final es ajustada finamente hasta la forma adecuada para que desempeñe la tarea encomendada.
Trabajando con Cooper de University of Missouri (Kansas City) el equipo de investigadores demostró que cuando alfa-sinucleina pierde su forma y plegado original formando agregados en la membrana, el sistema celular se las apaña para eliminar del escenario a una proteína de transporte clave que ayuda a llevar proteínas desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi. Las proteínas son bloqueadas en esta navegación tan crucial y no son ajustadas del todo al papel que deben de jugar por la ausencia de estas proteínas de transporte. Entonces las alfa-sinucleina no obtienen su forma final, se agregan y se acumulan. Esto no es sólo un efecto tóxico causado por unas proteínas malformadas cualquiera. Es un efecto específico de la alfa-sinucleina, la proteína asociada al mal de Parkinson.
Toda esta investigación se realizó con células de levadura. La meta ahora era encontrar cómo realizar lo mismo en neuronas de verdad.
Si mutaciones en la alfa-sinucleina impiden a los orgánulos antes mencionados realizar su trabajo en las células de levaduras, entonces la muerte de las células puede ser prevenida mediante el aumento de los niveles de la proteína encargada de facilitar el transporte de un orgánulo a otro.
Trabajando con colegas de University of Pennsylvania, University of Alabama y Purdue University pudieron comprobar la hipótesis en moscas de la fruta y en el gusano C. elegans, así como en neuronas de rata en cultivo. En todos los casos los síntomas remitieron cuando se aumentó los niveles de la proteína de transporte, las células dejaron de enfermar y morir, restaurándose el nivel de salud normal de los animales.
El plegamiento de las proteínas es un problema universal, así que los investigadores podrían usar este mismo modelo en otros tipos de enfermedades neurodegenerativas.
Estos hallazgos además explican por qué las biopsias de los pacientes de Parkinson indican un estrés en el retículo endoplasmático de las neuronas dopaminergicas. Es de esperar que en algún momento en el futuro se puedan desarrollar fármacos para tratar esta enfermedad a partir de estos hallazgos.

Referencias:
– Outeiro T. F.& Lindquist S. Science, 302. 1772 – 1775 (2003).
– Cooper A. A., et al. Science, 10.1126/science.1129462 (2006).

Fuente: Whitehead Institute.

Nota importante.